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【云回顾】第I讲：抗体及其衍生物能成为解开新冠病毒难题的钥匙吗？

2020-03-16
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        COVID-19病毒在全球蔓延，事态不容乐观，医药企业也将目光聚焦到抗病毒药物的研发当中。截至2月27日，共有249项与新型冠状病毒相关的临床试验登记注册，有176个与治疗相关的临床试验正在进行中，随着病毒侵染范围的扩大，相信将会有更多的研究投入到抗病毒的研究中。

        在抗病毒药物的开发策略中，抗体和疫苗的研发是重要的开发策略。在3月5日，美迪西创始人&CEO陈春麟博士就这一课题展开了深入浅出的学术讲解。

文章对陈博士的课题做了简单回顾。点击文末的“阅读原文”，即可进入视频回放链接，观看陈博士的精彩讲解！

    01 抗冠状病毒抗体药物靶点和技术
    以往抗体研发的主要适应症为肿瘤和免疫性疾病，新冠肺炎后，抗体药物也将重点关注在感染性疾病上的作用。
    抗体疗法是预防和治疗感染性疾病的惯常做法。抗体在免疫系统中具有非常重要的角色。抗体可以直接和病毒结合，起到所谓中和作用，一旦被抗体结合做了标记，病毒在体内就会按照所形成的流程被消灭。
    由于抗体制备时间长，目前针对COVID-19，全球有多家公司和研究机构正在加快推进抗体开发，以应对未来可能的再次爆发。现有近30个针对新冠病毒抗体药物正在进行临床研发。
正在开发的COVID-19新疗法项目
    现已确立了7个抗冠状病毒靶点，同时也是药物筛选靶点。包括：

  •             （1）病毒配体Spike蛋白；

  •             （2）病毒受体ACE2蛋白；

  •             （3）病毒蛋白酶PLpro（papain-like protease）；

  •             （4）Mpro（3C-like protease，或main protease）；

  •             （5）介导病毒RNA帽子的甲基化修饰的nsp16；

  •             （6）病毒转录复制相关的RdRp（RNA-dependent RNA polymerase；

  •             （7）和潜在的病毒用于干扰宿主免疫的X domain蛋白。

    另外新发现一个靶点丝氨酸蛋白酶TMPRSS2（Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶（TTSP）。新冠肺炎的靶点与抗癌药比较相对较少。
    抗体药物经历40多年的发展，逐渐从杂交瘤、嵌合抗体，到人源化抗体等，技术逐渐成熟。单克隆抗体药物常用的单克隆抗体制备技术包括：

  •             （1）杂交瘤技术包括嵌合抗体制备技术；

  •             （2）筛库包括噬菌体抗体库技术和核糖体展示技术；

  •             （3）基因小鼠制备抗体技术；

  •             （4）单细胞筛选技术。

抗体药物发展标向

    最早的淋巴细胞杂交瘤技术是通过向动物注射抗原、分离血清，得到中和抗体。现在演化为人源化细胞（如CHO）进行基因重组，通过构建载体、转染、克隆、表达、建立稳定性细胞株等系列工作，产生人源化抗体，较容易进行工业化生产。
    已有几家公司可以进行基于基因小鼠制备抗体（如上海和铂医药、百奥赛图等），技术比较成熟，生产速度快。
    单细胞克隆抗体发现平台如Abepic™，利用新型冠状病毒感染的肺炎康复患者血样，次日可获得近百株新冠病毒全人源抗体。
    02 抗病毒ADC的开发策略
    然而由于抗体药物单用效果不明显，逐渐产生了新的抗体衍生物，如抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）。在国内ADC药物研发技术已相对成熟。ADC包括三个部分：抗体、小分子药物、连接子。抗体到达靶细胞后，结合在细胞表面，携带的小分子进入细胞，发挥双重作用。

抗体药物耦联物（ADC）的组成及作用

    ADC经历以下发展历程：（1）抗体药物直接与小分子药物连接；（2）第二代ADC通过连接子连接抗体和小分子药物，但是为多聚物，大多数显示出较窄的治疗窗口；（3）第三代ADC呈现位点特异性偶联，药物抗体为一比一。
    ADC药物适应症主要集中在抗肿瘤。抗病毒ADC药物研发可选择的小分子药大概有以下十几种。
    抗病毒Payload组分列表

  •             （1）5-取代的2‘-脱氧尿苷类似物 (如溴夫定）

  •             （2）核苷类似物 （如恩替卡韦）

  •             （3）焦磷酸盐类似物 （如膦甲酸钠）

  •             （4）NRTI类药物 （如拉米夫定）

  •             （5）NNRTIs （如奈韦拉平）

  •             （6）蛋白酶抑制剂 （如格佐匹韦）

  •             （7）整合酶抑制剂 （如多替拉韦）

  •             （8）进入抑制剂 （如恩夫韦地）

  •             （9）无环鸟苷类似物 （如更汐洛韦）

  •             （10）无环核苷膦酸酯类似物 （如阿德福韦酯）

  •             （11）HCV NS5A和NS5B抑制剂 （如索非布韦）

  •             （12）流感病毒抑制剂 （如帕拉米韦）

  •             （13）干扰素，免疫刺激剂，寡核苷酸和抗有丝分裂抑制剂

    03 双抗体/三抗体的的机会
    单个抗体的治疗效果有限，因此双抗和三抗也是新药研发很好的选择，双抗（双特异性抗体）已经在抗癌药物领域成功应用。双抗通常由两个不同的抗体分别与两个抗原结合，因此效果一般要好于单个抗体。美国和欧盟都已经有双抗药物获得批准上市，在中国双抗药物也已经进入临床研究阶段。
    双抗的结构主要有两大类，含Fc片段（IgG-like双特异性抗体）和不含Fc片段（non-IgG-like双特异性抗体）。双抗能够识别两种不同的抗原和表位，阻断两种不同的信号通路发挥作用，因此两个抗体能够起到协同作用。双抗比普通抗体增加一个特异性抗原结合位点，通过介导免疫细胞对肿瘤的杀伤，双靶点信号阻断，具备更强的效果。

双特异性抗体（BsAB）介绍

    任意两种抗原都可以交联抗体变成双抗进行研究，因此组合数量很可观。抗冠状病毒有7个药物靶点，通过不同组合的变化，能够得到很多不同的双抗和三抗。这是双抗体的未来发展趋势。
    04 抗体放射免疫偶联药物
    除了携带小分子和双抗体以外，利用抗体携带放射性免疫偶联药物（ARC）也是很好的研究方向。这项技术目前主要应用于抗癌药物领域，抗病毒领域尚没有应用，抗体放射性免疫偶联药物对比较顽强的病毒预计会有很好的效果。
    抗体放射性免疫偶联药物常用的核素很多，最常用的131I，放射性核素在细胞中能够发射连续性的辐射，引起细胞周期中放射性最敏感的 G2/M 期阻滞，阻止了靶细胞和附件细胞的DNA修复，导致癌细胞和病毒细胞死亡。ARC是抗病毒领域新药未来的发展方向。
    05 抗体及其抗体衍生物的临床前研发
    抗体药物的临床前研发与小分子在很多方面存在差异，例如抗体的药代动力学往往呈现非线性，组织穿透力更弱，结合位点包括清除率，通过蛋白质水解进行降解等。生物技术药物临床前研发往往面临更多的挑战与困难：
    动物种属的选择，生物技术临床前研究通常在啮齿和非啮齿两个种属进行，比如食蟹猴和大鼠。即使啮齿类不表达抗体或ADC的靶抗原而被认为是非相关动物种属时，用啮齿类评估小分子脱靶毒性仍具有重要意义。评估多个不同抗体及ADC时我们观察到大鼠在评估偶联小分子脱靶毒性时与猴具有互补性。
    抗体生物分析，抗体生物分析通常采用ELISA，ELISA的灵敏度高，但比小分子分析方法更加复杂，干扰因素很多，浓度与检测信号是非线性关系，误差大，需要非常小心使用。
    临床前安全性评价，生物技术药物安全性评最重要的因素是选择相关的动物种属，通常非人灵长类是唯一的相关种属，如果没有相关种属时，可选择转基因模型或者替代抗体。抗体或ADC安评价需要关注免疫原性研究，遗传毒性和致癌试验一般不要求。
    最后，越来越多的抗体厂家采用中美双报的申报策略，符合两国药政法规的要求需要关注以下几点。中国和美国都要求药物安全性评价符合GLP规范, 但FDA建议采用集成软件监控全程的数据采集，具有认定资格的病理学家阅片，中国尚没有要求全程监控，暂时没有要求资格认定的病理学家，有经验的病理学家即可满足中国要求。申报文件格式方面，美国申报资料要求毒理学试验转换成SEND格式，SEND是FDA研究数据的一种标准格式，中国没有要求SEND格式。
    06 美迪西一站式临床前研究平台
    美迪西经过16年的稳步发展，积累了丰富的对抗体及ADC等抗体衍生物的的研究和申报能力。美迪西目前拥有3个园区约30,000平方米的实验室面积，扩建后将超过7万平方米，拥有覆盖多领域的科研攻坚团队。美迪西的一站式临床前研究平台包括了从药物发现、药学研究一直到临床前研究、申报注册的服务项目，涉及化学、生物、药学、药效学、药代/毒代动力学、毒理学等多个学科。
    经年来，美迪西建立了多个实力强劲的技术平台，包括蛋白质/抗体药物药代动力学平台，生物技术药物非人灵长类安全评价平台，基于动物模型的药效学平台等等，都为抗体及抗体衍生物新药研究提供了强有力的工具和手段。
    除此之外，美迪西已达到全球多个国家的安全性评价平台标准，在美国、澳大利亚、欧洲等地助力多个项目获得临床批件，为国际申报积累了丰富的案例经验。
    THE END

    关于美迪西

    美迪西（股票代码：688202）是一家药物研发外包服务公司(CRO)。成立于2004年2月2日，公司走过16个年头，在上海建立了一家集化合物合成、化合物活性筛选、结构生物学、药效学评价、药代动力学评价、毒理学评价、制剂研究和新药注册为一体的符合国际标准的综合技术服务平台，并得到了国际药品管理部门的认可。美迪西普亚的动物实验设施获得AAALAC（国际动物评估与认证协会）认证和国家药品监督管理局NMPA GLP证书，并已达到美国食品药品管理局GLP标准。

    美迪西拥有丰富的全球合作经验，2015年以来，美迪西在全球服务超过500家活跃客户，已为武田制药、强生制药、葛兰素史克、罗氏制药等多家全球性制药公司及恒瑞医药、扬子江药业、石药集团、华海药业、众生药业等国内外知名客户提供研发外包服务。


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