连续流化学技术服务平台

• 连续流化学是指化学反应在连续流动的流体中进行。原料和试剂配制成溶液从不同的容器泵入反应通道，随后发生化学转化。连续流化学常用的反应器是微反应器和中型反应器微反应器通常指具有三维结构的反应器，其内部尺寸小于1毫米，在 10 到100 微米之间。
  在“双碳”背景下，“绿色化学”正深入生物医药行业。唯有不断创新研发技术，才能打开绿色化学新门户。近年来，美迪西始终密切跟踪行业最前沿的绿色化学研究进展，并致力于将这些研究转化为可应用的技术，推动医药研发绿色化升级。
  
  连续流化学技术服务平台便是美迪西助力绿色化学的重要技术之一，可根据创新药物合成工艺的特定反应，进行连续反应的可行性评估、工艺开发和优化、持续改进工艺，提高合成工艺的研发效率、降低创新药的开发成本。

连续流化学技术优势

• 1）安全稳定：可实现自动化、连续化生产。大大降低了反应过程中由于热失控造成的风险。连续流装置持液量相对较小，即使失控波及的范围也相对较小。2）节能降本：对当量敏感的反应，能够实现对底物用量的良好控制；连续流设备传质、传热效率比较高，可以减少溶剂使用量、通过降低公用工程规格或减少公用工程用量等途径实现节能降耗；连续流设备一般为连续密闭形式，减少了各种无组织排放。3）高效增产：对非均相反应有明显的促进作用；轻松控制吸热和放热反应，反应过程接近恒温对于多阶段不同反应温度，能迅速调整至工艺需求温度；连续流反应器并行放大可增加产量，另外，延长微反应器的运行时间，也可增加产品的产量。

连续反应的可行性评估

• 通过文献调研和初步实验结果的分析，对研究的化学反应及其反应机理全面深入的理解，结合连续流设备的特点，进行连续流合成工艺的设计。
  首先要评估化学反应在连续流设备上运行的可行性，应避免堵塞、超温、超压等问题。
  并通过连续流实验来验证可行性-反应效果和工艺优化的趋势。
  根据可行性分析结果，探究工艺优化内容，合成路线优化和反应条件优化。
  
  图1. Decision diagram for flow chemistry（连续流初步可行性决策图）^[1]

连续流应用的反应类型

• 低温反应 (小于-20 度)高温反应(大于 150 度)重氮甲烷反应臭氧化反应过氧化物参与氧化反应硝化反应光化学反应电化学反应催化氢化反应有机金属试剂制备以及应用叠氮化等生成高能化合物的反应气体参与的反应（如乙炔、乙烯、氨气、氢气等）

工艺开发和优化

• 在实验室间歇合成工艺研究的基础上，进行连续流合成工艺研究。
  
  图2. Zones of a standard two-feed continuous flow setup（标准双进料连续流反应过程）^[1]
  在连续流合成工艺研究时，通常是通过反应参数调整来优化实验方案。这些参数可分为输入参数：反应时间，反应温度，摩尔比：内在参数：微反应器体积，化学计量比，溶液的浓度；输出参数：流速，微反应器温度。在这种方法中，通常选择输入参数并使用内在参数来计算输出参数。其中流量在很大程度上决定了连续流实验的结果，流速的偏差导致反应物料的摩尔比和反应时间的偏差，从而导致实验结果错误，应在连续流合成工艺研究中高度重视。
  实验设计(DoE)和单因子轮换试验法(OFAT)在连续流反应优化中是非常有用和有效的方法。根据需要，选择合适的优化方法，进行连续流反应和合成路线的工艺优化。
  

• 未来，美迪西作为绿色化学的坚定倡导者，将积极履行社会责任，不断创新绿色研发技术，助力生物医药产业可持续发展。
  参考文献
  [1] M. B. Plutschack, B. Pieber, K.Gilmore, P. H. Seeberger, Chem. Rev.2017,117,11796-11893.

仪器和设备

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