▲美迪西同事（左2）代虞博士上台领取优秀青年论文奖证书

2017年5月6-8日，由中国毒理学会药物毒理与安全性评价专业委员会主办的“2017年中国毒理学会药物毒理与安全性评价学术大会”在湖南长沙圆满结束，会议吸引了五百多位相关科研学者到现场交流学习。经大会学术委员会择优录取，美迪西临床前部虞兴博士在大会优秀青年论文评选活动中获得优秀青年论文奖，在此向虞博士表示真诚的祝贺！

虞兴博士受邀参加会议并向与会者作了题为“皮肤外用药安全评价设计及注意点”的报告。虞博士基于美迪西目前已完成的几个皮肤外用药安全评价试验结果及研究中遇到的问题，主要针对皮肤外用药体内无吸收时的安评设计及相关经验心得向与会者作了介绍。下面向各位分享虞博士的精彩报告：

一．皮肤外用药安全性评价研究试验设计

皮肤外用药因其给药途径的特殊性，需要考虑体内有无吸收问题，体内吸收不同，其安全评价的实验设计一般也会不同。

▲皮肤外用药安全性评价研究试验设计思路

皮肤外用药安全评价可细分为：1）先直接评价受试物本身的安全性，再评价受试物的制剂安全性；2）或者直接评价受试物制剂安全性，据拿到的受试物实际情况而定。

二．关注各项试验注意点

1）在开展制剂安全性试验时，在安全性评价早期，我们会关注受试物是否与临床拟用制剂一致，是否符合临床用质量标准规定，以此确认制剂处方安全性，为单次和重复给药毒性试验提供参考信息；另外，我们会进行光敏实验，事先了解供试品或制剂本身是否会发生光解；同时，鉴于很多皮肤疾病的皮肤屏障会有破损，所以会考虑增加破损皮肤对照组。

2）在进行一般毒理试验时：对于单次给药的急性毒性试验，因为皮肤给药体内无吸收或者暴露量低，一般会采用系统暴露的给药方式，这对临床的大面积用药、屏障丧失或者误服也有指导意义；对于重复给药的长期毒性试验，一般采用与临床一致的皮肤给药方式，并会注意皮肤的多次刺激反应观察，也可同时伴随开展安全药理试验。为充分了解受试物的毒性，可增加一个相关种属动物系统暴露途径的重复毒性试验。

三．皮肤涂抹试验中，受试动物选择小型猪更好

一般毒理试验，啮齿类受试动物常规使用大鼠，小鼠；非啮齿类动物的选择上，虽然有些皮肤外用药选用犬作为受试动物，但是与犬相比，排除种属相关性的问题，在皮肤涂抹试验中，小型猪更好。原因如上图所示。

美迪西普亚目前已经开展了多项小型猪安全评价实验和小型猪的PK试验等，包括各种给药途径，积累了很多的临床病理和组织病理背景数据，这也为我们开展小型猪试验提供了很多便利。

四．“皮肤外用药安全评价试验”案例分享

巴马小型猪经皮涂抹给予Med0421软膏，四周恢复、四周重复给药毒性试验研究

一）案例基本情况介绍

我们的受试物，代号MED0421，其临床拟用适应症为银屑病，其作用机制为调节角质形成细胞的分化异常，改善角质形成细胞的过度增殖。前期研究显示其制剂处方安全，代谢种属比对结果显示多个动物种属与人体无太大的差异。因此在一般毒性实验中我们设置了两个种属动物的口服单次给药毒性试验，两个种属的皮肤涂抹重复给药毒性试验，同时因为银屑病病人的皮肤患处屏障破损，所以我们也增加了大鼠的口服重复给药毒性试验。另外也包括了体内和体外的AMDE试验。

二）案例实验设计

注释1：因为在前期制剂安全性实验中，临床规格的制剂未出现任何毒性反应，所以从帮助委托方节约研发成本的角度考虑，实验设计仅设置了空白软膏组，而没有设置绝对空白组；

注释2：给药剂量是根据动物体重计算得到给药面积，再换算到给药剂量，小型猪皮肤最大给药面积为15%的体表面积；

注释3：考虑到受试物的作用机制，增加了药效学相关指标即给药部位和非给药部位皮肤厚度的测量比较；

注释4：关于检测指标的设置，主要参考了重复给药技术指导原则。

三）案例遇到的问题

1）在每天的详观中发现空白软膏和Med0421软膏组动物出现不同程度的红斑、丘疹等皮肤刺激性反应；

2）同时，空白软膏与受试物软膏的皮肤反应程度不同，空白软膏组动物给药中后期皮肤症状消失，而Med0421软膏组动物直到停药后皮肤逐渐恢复正常，皮肤刺激性反应评分结果显示：低规格组≥中规格组＞高规格组。

四）案例分析及问题解决

原因分析：1）在前期的制剂安全试验中，临床规格的软膏未见刺激性反应，也就是说在兔和豚鼠以及药效实验中的小鼠上未见刺激性反应，于是，我们开始关注空白软膏的辅料组成，并将目光锁定辅料中某成分。该成分辅料为常规的皮肤用辅料，但没有查到该成分在小猪皮肤上的毒性资料。2）我们开展了一项小猪皮肤刺激性拓展试验，即涂抹空白软膏和不含某成分辅料的空白软膏，结果发现不含某成分辅料的空白软膏小猪没有出现皮肤刺激性反应。

结果判断：1）综合上述拓展试验结果，我们判断空白软膏组出现皮肤刺激性可能是处方的种属差异；2）关于Med0421软膏组也出现了皮肤刺激性反应，但它的反应与空白软膏组不一样，皮肤刺激性随剂量升高而减轻，这种情况与药效的剂量效应曲线一致，并且FDA资料显示同类型药物也有该情况发生，即给予供试品的所有组别动物均出现皮肤刺激性反应，因此我们判断该情况可能与供试品的治疗作用相关。

结论：综合体重、耗食、临检和病理等指标无异常，未发现系统毒性，与治疗作用相关的皮肤刺激性反应我们认为风险可控，认为该供试品制剂可继续开发。

我们在工作中遇到的每个受试物都有其各自的特性，因此在开展临床前安评工作时，首先需要了解受试物的性质，包括适应症、作用机制等，并且前期研究需要重复透彻而不是贸然开展，遇到问题需综合考虑。最后美迪西十分愿意就但不仅限于临床前安评技术问题与各药界同行进行探讨交流，热烈欢迎有需求的同仁咨询。