核酸药物概述

寡核苷酸药物作用于病理基因表达的不同阶段^[1]

核酸药物分类

寡核苷酸药物分类^[1]

全球寡核苷酸药物发展现状

已获批的核酸药物^[2]

已获批的寡核苷酸药物 (截至2022年6月)^[2]

寡核苷酸药物作用机制

RNA干扰(RNAi)

RNAi的作用机制^[3]

反义寡核苷酸 (ASO)

ASO 药物作用机制^[3]

核酸适配体 (nucleic acid aptamer)

核酸适配体的作用机理^[3]

寡核苷酸药物优势

寡核苷酸与小分子药物的优缺点比较^[4]

寡核苷酸药物开发挑战和策略

核酸药物合成&修饰：

核酸药物CMC研究：

核酸药物药效学评价：

美迪西案例：核酸药物药效学评价

❖ 不同用药途径的比较（如静脉注射，瘤内局部注射）

❖ 体内药效与靶标mRNA/蛋白质降解(PD)和寡核苷酸药物的系统暴露量(PK)的相关性分析

核酸药物生物分析：

美迪西案例：Compound A –siRNA plasma quantification (20 µL plasma)

核酸药物药代动力学研究：

寡核苷酸药物开发过程中药代动力学PK方面的挑战也是此类药物较大的难题。未经修饰的寡核苷酸类药物成药性不佳；PK特性差；稳定性差；容易被核酸酶降解；分布特性差；和靶标的结合力不佳；生物分析方法开发难度大等。

通过化学修饰和递送系统可以解决这些问题。随着技术突破，部分难题目前得到较好的解决办法，其中化学修饰可以避免核酸类药物被核酸酶降解并延长半衰期，高效安全的递送系统可以使寡核苷酸类药物精准的靶向器官，比如肝脏，并提高细胞摄取效率，使寡核苷酸类药物发挥较好的治疗功能。寡核苷酸药物从转录后水平进行治疗，能针对难以成药的特殊蛋白靶点实现突破，有望攻克尚无药物治疗的疾病包括遗传性疾病和其他难治性疾病。

核酸药物递送壁垒^[5]

美迪西药代动力学团队具备完善的寡核苷酸生物分析平台、肝脏活体穿刺、肌肉活检和鞘内注射平台用于PK和PK/PD研究。

美迪西食蟹猴B超引导下肝脏活体穿刺、肌肉活检和鞘内注射平台用于PK和PK/PD

基因疗法和核酸药物的发展使得建立猴模型并开展相关研究成为热点。因基因、形态学、生理生化等特点与人类高度近似，使得非人灵长类（尤其是食蟹猴）与人类在进化关系上最为接近，在模型构建、疾病机制研究以及药物研发方面优势突出。目前已经建立了多种疾病模型。

在进行食蟹猴肝脏疾病模型变化的长期动态实验观察中，由于受到动物疾病模型与实验客观条件的限制，在对这些疾病模型的病理分析和诊断时，科研人员大多通过盲穿或手术或安乐死取材的方法得到肝组织，不仅对动物创伤大、术后护理复杂，且易导致各类并发症，不利于疾病模型的长期观察。

而美迪西食蟹猴B超引导下肝脏活体穿刺平台能够最大程度地避开大血管及胆囊，具有创伤小、穿刺操作安全简便、定位准确、术后恢复较好等优势。B超引导下肝脏活体穿刺平台可实时动态显示活检针进针取材的全过程，大大提高了穿刺的成功率和实验结果的准确性，同时也促进了实验动物福利的完善，已经多次应用于基因治疗药物的临床前体内PK和PK/PD评价项目，并在同一个体动物上不同时间点实现连续采集多份肝脏样品。

同时，食蟹猴肌肉活检平台同样可实现在同一个体动物上连续采集多份肌肉样品；对于神经系统治疗药物，局部鞘内注射平台实现局部治疗，都能够为基因疗法和核酸药物临床前PK和PK/PD评价提供有力支持。

美迪西DMPK部门开展食蟹猴肝脏穿刺活检用于PK/PD研究

寡核苷酸药物未来市场前景

寡核苷酸药物具有特异性强、设计便捷、研发周期短、靶点丰富等优点，是当前生物医药领域研究的重点。同时递送技术的发展与创新不断促进核酸药物给药途径的进步。核酸药物递送平台（偶联递送系统、纳米颗粒载体等）的开发将推动递送技术和多种给药途径（如：皮下注射、静脉注射、雾化吸入、瘤内注射等）的共同发展。

未来，随着寡核苷酸药物的应用领域和技术领域不断突破创新，技术的更新将有助于寡核苷酸药物的发展。市场需求和市场规模将持续扩大，寡核苷酸药物的适应症范围广，包括肿瘤、罕见病、病毒性疾病、肾脏疾病、心血管疾病、炎症类疾病、代谢类疾病等。因此，寡核苷酸药物潜在适应人群基数大，随着技术的发展和生产的成熟，寡核苷酸药物市场在未来将有更广阔的发展空间。