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赋能核酸药物疗法，迎接新药研发第三次浪潮

2022-06-06
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2020年2 月 2 日，英国药品监管部门紧急批准了BioNtech与Pfizer公司合作研发的 COVID-19 mRNA 疫苗 BNT162b2，这是历史上第一个获批上市的mRNA疫苗；

2022年2月25日，Moderna公布2021年Q4财报和全年业绩报告，得益于mRNA新冠病毒疫苗的上市和销售，Moderna2021年营业收入185亿美元，净利润122亿美元。

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 新冠病毒的全球流行使mRNA疫苗在市场大获成功，推动了核酸药物的研发及技术平台的发展及成熟，向全球医药行业初步展现了它的潜力和能量，成为生物技术第三次革命的一大支柱点。

目前全球已获批的核酸类药物列表.jpg

△截至目前全球已获批的核酸类药物列表 （数据来源：科睿唯安）

    生物技术的三次革命体现了生命科学的多层次调控，靶向中心法则的不同环节催生了药物研发的差异化策略。以往的技术革新已经在药物的靶向性，靶点的多样性方面进行了卓越的进步，而核酸药物区别于以往技术最大的优点便是可以基于碱基序列快速直观的设计，利用简单的制备原料和工艺，可负担的生产成本，让药物研发的周期大幅缩短，让药物定制或个性化治疗方案成为可能，使罕见病等困扰目前医药行业的棘手问题得以解决。这样的药物设计策略也形象地被称为程序化制药（Programmable medicine）。

核酸药物的研发策略.png

△围绕着中心法则，核酸药物的研发策略形成差异化。【1】

程序化制药用直截了当的编程思维为解决复杂玄妙的生命科学提供了一把开山斧，而使之成为可能的，是CRISPR/Cas9 系统的发现和应用。Crisper/Cas9系统是是一种高效可控的DNA剪切工具，Cas9 蛋白被引导 RNA 分子所激活，发挥识别和切割基因组 DNA 的功能。核酶是具有催化活性的 RNA，可降解特异的 mRNA 序列。利用具有特定序列的核酸作为药物打破了传统药物治疗方法只能作用于靶蛋白的方式。这些核酸药物的候选靶点丰富，适应症分布广。

CRISPRCas9 系统高效可控的DNA剪切工具.png

△Crispr/Cas9可以像一把剪刀一样，对特定的基因序列进行敲除，从而达到基因编辑的效果。

可是，人体终究不是简单的二进制程序，在程序化药物付诸实践的途中，科研工作者们发现有重重阻碍需要克服。因为人体结构复杂，有多种不同的机制相互牵连，共同维持身体的和谐稳定，抵御外来物质的入侵。
    而人体对于核酸就很不友好。首先，核酸分子半衰期短，且易被肾脏吸收清除，在人体内的稳定性差；第二，血液中的多种核酸酶可以轻易将核酸降解；第三，核酸物质会激活一些免疫识别受体如TLR3/7/8，造成免疫原性反应；第四，由于核酸通常分子量较大，且携带负电荷，所以很难通过膜结构被细胞吸收，让药物顺利达到靶点位置发挥药效作用；第五，具有相对完整药代动力学（ADME）数据的核酸药物相对较少，其结构的特殊性要求对药代动力学的方法开发要进行创新和改变；最后，与基因和遗传物质相似而使人担忧的潜在副作用……
为了赋能核酸药物和程序化制药，核酸药物的研发也催生了很多新技术。美迪西在这场革命中也加紧布局，目前已形成完整的核酸药物研发平台，以迎接核酸药物研发可能带来的挑战和难题。
1核酸的化学修饰技术
核酸的化学修饰主要包括碱基、糖环和连接基团磷酸的改造，从而克服核酸药物在血液中不稳定，半衰期短等劣势，并加强某些优势和功能。例如，

  • 2'化学修饰（2'-F、2'-OMe和2'-MOE等）的掺入大大提高了核酸的稳定性和整体半衰期；

  • 增强靶标亲和力

  • 提高生物利用度

  • 硫代磷酸化降低肾脏清除率

在核酸药物的发现研究阶段，我们可以帮助客户完成各种单体和寡聚体的合成和化学修饰，并完成靶点和早期药代动力学的各项高通量筛选，得到靶向性好，稳定性佳的核酸化合物。
单体合成

  • 糖修饰

  • 碱基修饰

  • 骨架修饰

    • 寡核苷酸合成

  • siRNA

  • ASO/gapmer

    • 寡核苷酸偶联物合成

2核酸的药物递送技术
    药物递送系统的革新对核酸药物的发展是意义重大的一步，它使得面临人体原本脆弱的核酸分子安全的被送入靶标位置，能够顺利的结合靶点发挥作用。这得益于脂质纳米颗粒（LNP）和GalNac偶联技术的日益成熟，脂质纳米颗粒通常由阳离子脂质、胆固醇、PEG化脂质和磷脂组成，有助于掩盖核酸携带的电荷，保护其不被核酸酶降解。化学修饰同样可以帮助提高核酸递送的递送效率。

核酸脂质纳米颗粒的结构.png

△图示为核酸脂质纳米颗粒的结构。【3】

3核酸药物的生物分析
    核酸药物虽然进行了一些化学修饰，并且小核酸药物大多是通过化学合成，但是其基本构造和理化性质还是与体内的核酸物质有着很多相似性，因此会不同程度的在机体内产生生物学效应，对药物在体内的药理药效、代谢和毒性等一系列表现产生深远的影响。在核酸药物的临床前研究中，生物分析是必不可少的一个环节。
    一方面，生物分析要解决的问题是如何在给药后在体内定量的问题。由于治疗性寡核苷酸的目的是改变生物靶点，因此必须能够准确地确定其在生物样品中的浓度，还需要确定体内产生的代谢物，代谢物具有潜在活性并可能引起脱靶毒性。核酸药物的组织分布也很重要。许多治疗性寡核苷酸要么在其结构中构建了靶向部分，要么将使用传递系统来促进药物进入靶标，以增加其在特定器官中的浓度。这些生物药物的修饰（如硫代磷酸化、与N-乙酰半乳糖胺(GalNac)偶联等）不仅提高体内稳定性、靶向特异性和总效价等，同时也给磷酸药物的分析也带来了更多的挑战和机遇。
另一方面，核酸药物具有潜在的免疫原性，因此分析核酸化合物与机体可能产生的免疫学效应也是研究工作必须完成的。

核酸药物生物分析项目及涉及试验设备.png

△核酸药物生物分析需要完成的项目及涉及的试验设备

4 核酸药物的临床前评价研究
    核酸药物研究的进展和突破为更多疾病，尤其是遗传代谢病等慢性疾病带来了治疗的曙光。当我们在临床前阶段去评价核酸化合物的成药性、安全有效性时，需要关注上述提到的诸多问题，利用多个技术平台，如动物药效模型平台、质谱分析平台、免疫原性分析平台、细胞生物学平台以及分子生物学平台等的深度交叉合作，提供深入完善的药物数据，为核酸药物的研究进程打下坚实的基础。
5一个彩蛋
    核酸药物势不可挡，为了更好地助力行业发展，美迪西将联合一部分行业内核酸药物的领跑企业于2022年07月开展一场关于核酸药物的线上论坛，云集医药行业的专家学者，共同展开核酸药物研发及应用的激烈讨论，从药企和CRO的视角，共话核酸药物。我们将围绕以下问题展开报告和讨论：
1、驱动核酸药物新格局的内在原因究竟是什么？
2、核酸药物的优势集中体现在哪里？
3、基于目前研究，核酸药物的适应症是否有明确的指向性？
4、核酸药物的早期研究需要克服哪些壁垒？
5、核酸药物的生产有哪些环节值得关注？
6、如何保证核酸药物的安全及有效？
7、核酸药物在未来十年的前景预测
……

请各位持续关注，精彩即将展开！

美迪西核酸药物专题研讨会.jpg

    参考文献：
【1】Mollocana-Lara EC, Ni M, Agathos SN, Gonzales-Zubiate FA. The infinite possibilities of RNA therapeutics. J Ind Microbiol Biotechnol. 2021;48(9-10):kuab063.
【2】Aldosari et al., (2021). Lipid Nanoparticles as Delivery Systems for RNA-Based Vaccines. Pharmaceutics, https://doi.org/10.3390/pharmaceutics13020206.
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