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    时代变了!GLP-1让打针吃药也能减肥成为现实

    2023-07-21
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    打针或者吃药就能减肥?一般我们说到减肥,想到的一定是传统方法“管住嘴,迈开腿”,但通过节食和运动的方法需要长期的过程才能看到效果,对人的毅力也有很大的考验。以GLP-1为靶点的减肥药的上市不仅刷新了人们的认知,也在全球减肥市场上掀起轩然大波。

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    既能降糖又能减肥,另外还有诸多潜在大适应症的探索空间,GLP-1绝对是当今新药开发的最热领域之一。从作用原理上来看,GLP-1受体属于B1类G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor, GPCR,参与调节体内的血糖水平)。这些药物模仿肠道中产生的GLP-1激素,向大脑发出已经“吃饱”的信号,抑制中枢系统的食欲和延缓胃排空,让人不容易感到饿。同时由于这款药物能鼓动胰脏生产更多的胰岛素,降糖效果强,低血糖风险低,对于二型糖尿病患者控制血糖也有裨益。

    目前,已经有多款GLP-1类似物获批上市,据药智数据统计,全球GLP-1靶点在研管线有184项,涉及企业133家,涵盖93个适应症。不过大多数都是注射剂,司美格鲁肽为诺和诺德研发的产品,在2022年销售额达109亿美元,2023年一季度销售额为43亿美元左右,称其为“预备药王”也不为过。同时,口服司美格鲁肽作为全球第一款口服多肽类药物,兼具治疗2型糖尿病(type 2 diabetes,T2D)以及减肥的效果,也受到了无数人的追捧。

    对于想要减肥的人群来说,口服药物无疑是一个更方便、更可接受的选择;而且潜在用户群体可能会进一步扩大。

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    近期,诺和诺德在官网公布了司美格鲁肽50mg口服片剂的减重IIIa期OASIS 1研究数据。与诺和诺德的司美格鲁肽注射剂(Ozempic)相比,小分子口服新药拥有起效更快和使用便捷的发展潜力[1]。

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    但从含量和频率来看,GLP-1药物的口服生物利用率远远低于注射剂。作为多肽类口服药,有效成分在胃酸环境中容易被破坏失活,因此有包衣制剂方向上的改进研究。想办法延长药物的半衰期,将吸引更多的患者和潜在人群的注意力。

    GLP-1受体激动剂药物最常见的不良事件是胃肠道反应,包括腹泻、恶心和呕吐。且因为是口服途径直接接触胃肠道的原因,口服GLP-1受体激动剂药物的副作用强于注射剂,并且胃肠道不良事件在剂量升级期间最为突出。对此,糖尿病日报发表的文章建议GLP-1药物进行更多样化的剂量研究以找到最佳剂量范围和给药频率,或者让服药者根据自身情况制定剂量[3]。

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    BETP活化受体的设想及验证[4]

    同时,筛选出高活性的前体化合物也是一个研究方向。然而在新药研发的过程中,性能优良的苗头化合物的“一票难求”。小分子药物在发现过程中的苗头化合物完全依赖于已有的化合物,它们有很多局限性,从中找到理想的苗头分子需要耗费大量的时间和金钱。这对医药研发公司的整个筛选和评价体系要求很高。根据辉瑞在JMC披露的小分子口服GLP-1受体激动剂Danuglipron开发过程,他们通过添加BETP,来降低GLP-1 R向活性构象转变所需的活化能,高通量筛选280W个分子,筛出了hit分子cmpd 2,>10 μM,然后经过MedChem不懈地优化,得到临床分子PF-06882961,亦即Danuglipron,1.1 nM[3],其分子量比司美格鲁肽及其他多肽降糖药都要小。
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    纵观降糖药的市场,与诺和诺德在降糖减肥药市场角逐已久的,是拥有全球首款上市GLP-1受体激动剂艾塞那肽的礼来。不同于诺和诺德司美格鲁肽布局的是GLP-1单靶点,礼来率先把目光放在了GLP-1R/GIPR双重激动剂上,其Mounjaro(Tirzepatide)注射液早在4月就公布了最新3期临床研究结果,受试者平均减轻15.7%[5]。

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    更有意思的是,也许礼来想让自己“来得正是时候”,在诺和诺德公布研究数据的当日,礼来在clinicaltrials.gov网站上登记了Orforglipron的临床试验,启动了口服GLP-1R激动剂首个减肥III期临床[6]。并于6月28日在中国获批Orforglipron的3期临床,GLP-1红海市场初见端倪。当今国内药企同样不甘示弱,据不完全统计,国内已有海正药业、华东医药、上海仁会生物、质肽生物、丽珠集团等超过10家公司展开布局。据预测,2021年国内GLP-1市场规模达到24.6亿元人民币,预计到2024年GLP-1市场将增长到132.2亿元,年均复合增长率67.7%。

    7月4日,国内终于迎来首款用于减肥的GLP-1受体激动剂上市,华东医药全资子公司杭州中美华东申报的利拉鲁肽注射液(商品名:利鲁平)肥胖或超重适应证的上市许可申请获得国家药品监督管理局(NMPA)批准。GLP-1口服药物方面,中美华东的HDM1002片也于5月完成中美双报获批。其中美迪西帮助中美华东的HDM1002片完成了制剂工艺和安评的研究试验。
    6月12日专注于使用人工智能驱动新药研发的德睿智药宣布,其GLP-1RA小分子口服药物MDR-001的I期临床试验成功完成首例受试者给药。作为德睿智药的合作伙伴,美迪西为MDR-001提供了原料药工艺开发和制剂研发服务。在确保研发质量的基础上,美迪西通过严谨的试验方案设计、专业化的研发技术、标准化的项目管理、规范化的试验操作、高效的多方沟通,加速了研发进程,对这一重量级GLP-1R激动剂获批临床做出了自己的贡献。

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    美迪西依托十九年积累形成的技术优势和研发平台优势,围绕GLP-1新药研发需求不断拓展产业链上下游领域,配备有分子克隆室及基于蛋白质晶体学的药物发现与筛选平台和GMP或非GMP制剂车间,建立了肥胖及糖尿病大/小鼠模型,形成全方位一体化的临床前CRO服务模式,截至2023年5月底,美迪西已成功助力7个GLP-1药物获批临床,其中3个GLP-1药物NMPA/FDA同时获批,1个GLP-1药物获得美国FDA、中国NMPA、澳洲TGA三国批准,另外有多个GLP-1项目在研[7],在相关领域积累了丰富的经验。

    参考文献:
    [1]https://www.novonordisk.com/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=166110
    [2] https://www.everydayhealth.com/diabetes/could-this-pill-be-the-next-ozempic/
    [3] https://www.diabetesdaily.com/blog/ozempic-users-are-creating-custom-doses-with-or-without-doctors-approval-711475/
    [4] A Small-Molecule Oral Agonist of the Human Glucagon-like Peptide-1 Receptor, J Med Chem, 2022
    [5] https://www.lilly.com/news/media/media-kits/mounjaro
    [6] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05869903?term=Orforglipron&draw=2&rank=2
    [7] https://www.hangzhouaijunshengwu.com/news/glp1.shtml

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