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接棒青霉素抗菌重任，阴沟里发现头孢菌素，造就“重磅炸弹”
制药行业在第二次世界大战后，因为战争带来的大量订单成为最赚钱的行业之一，其中最成功的药物就是挽救无数士兵生命的青霉素。
但是，几乎在青霉素面向公众推出的同时，寻找更好的抗生素的旅程就已开始。因为没有一种万能抗生素，包括青霉素，有些细菌对它有耐药性，有些患者则对它过敏。如果没有替补，依然会失去很多生命。
此时的青霉素已经因为大量的使用出现越来越多的耐药性，市场急需新的抗菌药物，而头孢菌素的发现，使得新一代抗菌药物的问世成为可能。更加令人意外的是，头孢类抗菌药物开启了一个抗生素的“黄金时代”。
来自水沟的“黄金”细菌
从青霉素开始，西方的科学家越来越意识到，自然界处处存在可能成为药物的天然化合物，因此，科学家习惯于四处收集土壤样本。
头孢菌素的发现，是来自意大利撒丁岛卡利亚里大学的医学教授约瑟佩·布洛祖，从撒丁岛排污河中的顶头孢霉菌中提取出来的。
二战结束时，意大利许多城市因为卫生条件落后而发生了伤寒流行，但卡利亚里有一个地区，虽然人们在一个排污的河流中游泳并吃河里的生鱼，却少有生病者。布洛祖教授注意到了这一情况，他认为河中可能有对抗病菌的物质，并很可能是由河中的微生物产生。于是他用琼脂糖培养基培养河水，得到了一种顶头孢霉菌。
这些顶头孢分会泌一种物质，可以有效抵抗引致伤寒的伤寒杆菌。但这种物质不稳定，难以纯化。经过多次试验，使用过滤、离心、提取（水、乙酰、丙酮等多种溶剂），最后得到了一种混合状态的物质。布洛祖把包含了有效物质的混合物用于临床试验，得到了令人振奋的结果，特别是对于葡萄球菌感染及伤寒有特效。
当时的意大利在战后百废待兴，没有资金支持科研。幸运的是，布洛祖把一份头孢制剂和相关说明送给了撒丁岛上的盟军军医布莱思·布鲁克少校，希望能够引起重视。布鲁克少校咨询了英国医学研究委员会，委员会中的一位学者推荐了钱恩的诺奖伙伴兼同事弗洛里。
1948年7月，弗洛里收到了布鲁克少校的信。作为诺贝尔奖团队的一员，当时弗洛里和他的团队正在进行筛选新型抗生素的研究，于是他立即联系布洛祖得到了菌株，然后组织牛津大学的盖·纽顿和爱德华·亚伯拉罕等人开始研究。
牛津让头孢不再蒙尘
研究足足进行了6年，头孢的研发过程和青霉素十分相似，在这一过程中，他们发现了三种头孢类化合物：头孢菌素P、N、C，其中头孢菌素C引起了大家的兴趣。1957年，本丹·凯利和在克里夫登的同事们得到了一种突变菌株，可以大量产生头孢菌素C。
1959年，盖·纽顿和爱德华·亚伯拉罕使用霍奇金博士发明的X射线晶体学方法，对新抗生素的化学结构进行了鉴定。然后他们就头孢菌素C和头孢菌素的核心结构7-氨基头孢烯酸（简称7-ACA）申请了专利。
在这一研究中，科学家们发现头孢菌素的核心是7-氨基头孢烯酸，是从头孢菌素C中衍生出来，并已证实与青霉素的核心（即6-氨基青霉烷酸，6-APA）相似。
之后，牛津大学研究人员进一步从顶头孢霉菌中制备出了具有优良抗菌效用的对β内酰胺酶稳定的7-ACA。它对葡萄球菌的抗菌活性是头孢菌素C的几百倍。不过，这些都还停留在实验室的小量制备，要想成为药品，必须能够找到大规模生产的方法。
为了把头孢菌素推向市场，牛津大学公开对外授权这一专利。一直致力于开发新一代抗生素的礼来、葛兰素参与到这场竞争中。
在获得牛津大学授权之后，礼来制药集中人力和资源，尝试各种途径，采取了化学裂解法来大量制取7-ACA。实验中发现，不能仅生产7-ACA，他们必须全面对这一化合物进行改造，开发出适合大量制取的头孢菌素噻吩。终于，分批补料半连续发酵法诞生了。
这种新的化合物治疗细菌感染性疾病极其有效，且副作用少、轻微。头孢菌素能有效对抗置人于死地的葡萄球菌，包括对青霉素存在耐药性的菌株。针对波士顿50位葡萄球菌感染者的研究结果是，每位患者均被治愈。
1964年，礼来公司推出第一种的头孢噻吩，商品名Keflin。这时距布洛祖教授在地中海发现顶头孢霉菌以来，已经过去了差不多20年的时间。头孢菌素类药物头孢噻吩首次在医院亮相时， 由于它不用像青霉素那样要做皮试，使大家牢牢地记住了它。
葛兰素研发的头孢菌素Ⅱ也于同年上市，虽然一度因为可以肌注、血药浓度高等原因更受欢迎，但因不宜口服等因素，逐渐让位，在今天主要作为兽药用于动物感染。
头孢爆发抗生素黄金时代
随着礼来成功上市了头孢类抗生素，头孢类药物开启了一个抗生素的黄金时代。随后50多种头孢类药物陆续问世，各大药企纷纷云集头孢类药物的开发，由于抗菌药物的药物效果验证起来比较容易，因此，其“短平快”的研发过程使其成为众多药企的最爱。
在头孢药物开发的热潮中，有两大重磅药物最值得关注，一个就是罗氏的罗氏芬，一个就是礼来开发的希刻劳。
第一代头孢菌素类药物的早期品种均为注射制剂，1967年，礼来公司开发出第一个可口服的头孢菌素类药物头孢氨苄，随后可口服的头孢拉定和头孢羟氨苄等也相继问世。
礼来公司因为在抗菌药物上的成功，迅速从一家小药厂成长为一家享誉世界的药厂。随后，礼来制药相继推出多种头孢菌素制剂，其中1979年的第二代头孢菌素产品希刻劳（头孢克洛）成为世界上非常畅销的口服抗生素之一。该药1985年即取代头孢氨苄成为当年全球最畅销的抗生素，并连续10个年度作为世界第一畅销抗生素排名世界十大畅销药物行列，在医生处方量与零售药店销售额方面均居世界抗菌药物首位，成为名副其实的“重磅炸弹”药物。
罗氏公司研发的头孢曲松钠，命名为罗氏芬，于1982年首先在瑞士上市，20世纪90年代初已在全球28个国家地区获得注册，是头孢菌素类抗生素的发展史上的“里程碑”药物，在其最辉煌的岁月里，销售额高达10亿美元。
而此前我们提到的，牛津大学的科学家盖·纽顿和爱德华·亚伯拉罕通过专利许可费，两人得到了巨额的利润，而他们捐献了大部分利润，设立多个基金会从事慈善工作。到20世纪末，牛津大学得到了他们3000万英镑的捐赠。头孢菌素的专利许可费用总计达到了惊人的1.5亿英磅。
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