随着近几年的高速发展，我国的药品市场规模已占全世界药品市场规模的10%左右。在我国企业开始布局“走出去”的同时，不少欧美企业亦开始布局如何走进中国来。在健康需求不断提高和药品市场持续稳定增长的大背景下，追求更高质量的药品和规范药品市场，让安全有效的药品生产商获益，是我国药品管理部门正在积极制定政策推动的方向。
我国药品审评中心也越来越参考国外的药事管理法规标准文件。近年来，国家食品药品监督管理总局药品审评中心（CDE）组织相关人员对世界卫生组织（WHO）、国际人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）、美国食品药品监督管理局（FDA）以及欧洲药品监管局（EMA）等发布的各类技术指南进行了系统收集、整理和翻译，并且在CDE网站设置“国外参考指导原则”专区登载。
参考法规方面，我国现有药物研发技术指导原则体系基本涵盖了非临床安全性研究的各个方面。但是，由于新药开发过程中的一些阶段性试验数据要求分散在各技术指导原则中，使得一些技术要求不够明确，不能适应当前的新药研究评价要求。2016年8月1日，药审中心组织专家便建议申请Ⅰ期临床试验的技术要求参考使用ICH M3《支持药物进行临床试验和上市的非临床安全性研究指导原则》。
笔者认为，目前以下三个未在CDE网站公布的FDA指南/原则，未来会被纳入参考。

FDA工艺验证指南

药品生产工艺从来都是法规严管的。不按工艺生产将有可能被取消GMP，这在过去一年的CFDA飞行检查处罚企业的记录中可以找到证据。2016年8月11日，CFDA办公厅公开征求《关于开展药品生产工艺核对工作的公告（征求意见稿）》的意见，这代表CFDA越来越重视生产工艺管理，并促使企业保证工艺的执行是持续的。
无论是2007年版的《药品注册管理办法》还是2016年8月发布的《药品注册管理办法》（修订稿），都要求申请人获得药品上市许可后，应当按照CFDA核准的生产工艺生产。药品监管部门根据核准的生产工艺和质量标准对申请人的上市生产情况进行监督检查。上市后生产工艺的变更能否获批，将取决于工艺变更后对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。
随着我国药监逐步与国外接轨，引入FDA工艺验证指南将是趋势。FDA工艺验证指南是基于“工艺设计”环节，即通过研发和放大化的生产活动中所获得的知识定义商业生产工艺，这将加强研发与质量管理联系。此外，FDA工艺验证指南追求“工艺确认”，即认定的生产工艺设计要能在商业化生产中重现，这将为现场检查提供依据。在“工艺的持续保证”方面，工艺验证的实施将确保在日常的生产中工艺一直处于受控状态，这将保证商业化工艺始终贯穿于产品生命周期之中。
以往的药品注册审评工作中，经常可见申请人将工艺验证简单地理解为按注册法规要求的拟定生产工艺连续制备3批样品，提供的工艺验证资料也通常是对连续3批制备过程的描述，以及过程控制中对原料药和最终制剂质量数据的罗列。
这体现出我国大多数申请人对工艺验证的理解仍然局限在“工艺确认”阶段中的3批样品连续制备的工艺参数研究范围，将工艺验证视为一项孤立的研究验证工作，而忽视了工艺设计和工艺持续保证在整个工艺验证工作中的重要作用。
同时，也没有考虑到工艺确认不仅仅是3批样品的连续制备，还要包括厂房设计、设备与设施的确认以及工艺性能的确认。其中，工艺性能确认是指采用已完成确认的厂房、设备和设施，由经过培训的人员按照商业化生产工艺、控制程序等进行商业化产品的生产过程的确认。
药品研发的目的在于设计出一个高质量的产品，以及能持续生产出符合预期质量产品的生产工艺。质量风险管理是一个贯穿产品生命周期的对其质量风险进行评估、控制、沟通和回顾的系统化过程，是构成药品质量体系不可或缺的部分，能为识别、科学评估和控制潜在质量风险提供方法学的支持。FDA工艺验证指南将产品生命周期概念、现代药品研发理念、质量风险管理和质量体系理念进行整合，强调企业围绕上述因素建立良好的质量管理体系，才能实现药品工艺的验证管理。
然而，目前我国的申请人对产品和工艺的研发、工艺放大等工艺设计部分的研究工作还比较薄弱。这意味着我国即使引入FDA工艺验证指南类的文件，更多也是指引性地原则上引导企业往工艺验证的方向发展，而非具体的强制性操作指南。
无论如何，我国药监部门对药品生产质量的要求，已不再只是关注报批生产的3批质量过关，而是要求生产厂家每一批生产的药品都要过关。因此，生产企业是时候建立良好的质量管理体系应对监管部门监管注重点的变化了。

FDA改剂型/给药途径相关原则

2015年，FDA发布了“改变剂型和改变给药途径药品非临床安全性评价指导原则”。该指导原则主要是对非临床安全性评价的建议。
我国尚无类似的指导原则，该指导原则对我国生产企业开发改变剂型或改变给药途径制剂的化学药品、治疗用生物制品和中药、天然药物的非临床安全性研究有重要的参考价值。
对于目前常见的改剂型如皮肤用药（包括贴剂），应该考虑增加评价新剂型潜在的迟发型过敏反应的非临床安全性研究。其中，对建议用于慢性适应症的药物，即使该药物此前已有全身致癌性方面的研究结果，亦需进行皮肤致癌性研究。
吸入剂方面，若新剂型对应的原料药尚未进行吸入试验，那么应进行吸入毒性研究。此研究包括两个种属动物（其中至少有一种非啮齿类）2～4周的短期研究；对于长期使用的新制剂，则要选择最合适的动物进行6个月研究。新剂型研究设计分组应包括吸空气对照、溶剂对照和完整制剂组。
缓释注射或植入剂型方面，若原料药此前没有在该用药途径或缓释制剂的实验数据，但所有非活性成分在对应剂型的安全性以及新剂型相关材料（如植入的固体材料）的安全性都已经试验完毕，则应选择最合适的动物进行该新剂型的毒性研究。值得注意的是，该监测动物必须能够足以承受给药后缓释的整个评估所持续的时间。

FDA植物药指南对中药研发的启示

中药的特点与植物药特点一样，化学成分不单一且有效成分不明确，这注定了中药的药学资料相对要比化学药品的要求低。由于有效成分的不确定性，植物药的批间差异可能导致临床疗效的变动。作为治疗用药物，以上因素并不意味着在注册审评审批中可以忽略植物药的临床有效性，以及患者的临床受益须大于风险。鉴于此，FDA更关注植物药的临床有效性和临床疗效的一致性。
在Ⅲ期临床研究中，如何使得具有一定差异性的不同商业批次的植物药达到一致的治疗效果？这是植物药制造商在美国FDA植物药研发指南2015版中所要面对的困境。
为确保治疗的一致性，植物药产品的质量控制主要从以下3方面进行控制：植物原料的控制；化学测试和生产控制的质量控制；生物测定和临床资料的关联。
从中药的角度而言，植物原料的控制可以视为中药材GAP生产基地管理的控制。化学测试和生产控制的质量控制可以参考化学成分指纹图谱的研究。生物测定和临床资料的关联则更关注有效成分与临床疗效的相关性研究。中药研发者可通过上述3个质量控制方面的综合评估来证明上市销售的不同批次中药，临床研究观察中具有一致的治疗效果。
此外，可考虑采取“植物药加载标准治疗与标准治疗相比”（add-on to standard care versus standard care）的临床试验设计，即中药与现有临床路径用药采取“联合用药”方案设计试验，而非“单独植物药对比对照”（stand-alone versus control）的临床试验设计。这将避免单独评价疗效不明确的植物药所引发的临床研究伦理问题。而且，方案一旦成功，也有利于该药品加入现有临床路径。
然而，附加设计可能会出现治疗标准用药与植物药（中药）间相互作用导致不良反应的可能性。试验设计前应充分验证是否有强烈的证据支持植物药（中药）单独使用的疗效和安全性，必要时可考虑多种“联合用药”的替代方案。